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间充质干细胞 回输人体后 到底去哪了?

时间:2019-05-04 09:25来源: 爱贝医疗 作者:爱贝医疗 点击:

干细胞治疗干细胞疗法

     不少临床研究或临床实验的结果显示,间充质干细胞(MSC)能医治多种疾病,尤其是一些疑难杂症,然而疗效各有差别,甚至医治无效的案例也属常见。面对一直积聚的失败的临床医治案例,研究者开端冷静反思:存在医治功能的间充质干细胞为何会临床医治无效?对这个问题,不同的研究者有不同的思考跟说明。本笔者也试图从多方面去解开这个谜团,具体参见本大众号的文章存在免疫克制才干的MSC为何败在医治GVHD的3期临床实验?

       本文重要从间充质干细胞输入人体后的散布跟代谢方面给于论述。首先,应当意识到间充质干细胞(MSC)跟化学药物存在明显的差别:包含但不限于
  ①化学药物是逝世的,而MSC是有生命的;
  ②化学药物有明白的半衰期,MSC临时没发明;
  ③化学药物有明白的单一靶位点,MSC通过多途径施展作用;
  ④化学药物在体内都是被动运输,MSC存在主动趋化迁徙的功能特点;
  ⑤化学药物的均一性十分好,MSC的均一性很差,细胞周期的步调并不十分一致。这些差别给临床医治带来什么样的思考?在临床研究或利用上,研究者习惯性基于化学药物的思维来看待细胞是否适合?

       大量的实验数据证明间充质干细胞输入体内后,并不长期停留在体内,而且随着时光的延长而被机体清除。这也说明了间充质干细胞的作用机制不在于分化为组织特异性的成熟细胞。动物实验显示:免疫体系健全的机体,其清除输入体内MSC的速率越快;免疫缺点的机体,其清除输入体内MSC的速度越慢。输入体内MSC的清除还与输入途径有密切关联,组织局部注射、外周静脉注射、动脉注射,均对MSC在体内的存留时光产生较大的影响。下面的内容将给予具体论述。

1,局部注射输入

常见局部注射MSC的部位有脑部、四肢肌肉、心脏、肝脏、腰椎(蛛网膜下腔)。
       局部微注射人骨髓MSC到大鼠大脑纹状体部位,72天后,仍然能检测到人骨髓MSC的存在,而且MSC能迁徙至胼胝体跟大脑皮层[1]。大脑右侧尾状核局部注射MSC,4周后大脑多个部位均可能检测MSC的存在,而且发明MSC在大脑的迁徙,偏好于沿着血管的走向[2]。然而MSC颈动脉注射后,在脑部的存活时光个别都是1-2天[3-5]。氧化铁标记的骨髓MSC颈动脉注射医治大脑中动脉栓塞模型(MCAO)大鼠,24小时后,核磁共振成像(MRI)显示MSC能穿过血脑屏障,迁徙到大脑皮层、皮质下白质层、纹状体、脑干部位,甚至察看到MSC能迁徙到对侧大脑[4]。分辨给大鼠颈动脉注射人骨髓MSC跟大鼠骨髓MSC,发明人骨髓MSC的清除快于大鼠骨髓MSC,这说明机体清除异种属的细胞的速率更快[3]。
       TNF-α跟IL-1β先刺激MSC(24小时),MSC再心室内局部注射;跟对比组比较,经过TNF-α跟IL-1β刺激的MSC趋化迁徙到心肌缺血区域的细胞数量明显增多,证明了TNF-α跟IL-1β可能加强MSC的粘附才干,然而这种作用可能被VCAM-1的单克隆抗体所阻断[6]。
2,全身性注射输入
       MSC腹腔注射免疫缺点的小鼠(裸鼠跟NOD/SCID小鼠)后,在体内多组织器官中存在可达120天,而MSC在免疫体系健全的异品种小鼠只能存在20多天,然而可能在同品种小鼠中存在40多天。
      人MSC从大鼠颈静脉输入1小时后,大鼠体内检测到的人MSC降落到82%左右,8天后只能检测0.06%;大局部在肺部、肝脏跟脾脏,但也有少数MSC出当初肾脏、小肠跟睾丸,而且随着时光的推移(2天到8天),睾丸中MSC的含量略有增多(4.6%到9.3%,黑色柱子)(见下图,注用意中的百分比是指体内能检测到的细胞数,不是指输入的细胞总数)[8]。

       狒狒实验证明骨髓MSC经外周静脉输入体内后,自体MSC跟异体MSC在体内的散布不明显的差别[9]。脐血来源的MSC比骨髓MSC轻易通过肺脏,而且年纪越大的供体,其骨髓MSC越轻易在肺部滞留;在肺部滞留的MSC细胞数量,与MSC细胞名义表白的整合素α4跟α6密切相干,表白量越高,越不轻易在肺部滞留[10]。

       外周静脉输入MSC后,大局部的MSC滞留在肺部[10-16],而后随着血流达到肝脏、肾脏、脾脏[17]。诚然全肺均有MSC散布[11],有研究显示右肺聚集MSC的数量多于左肺[17],也有研究显示MSC在左肺聚集多于右肺[18]。
MSC注射1小时后,50-60%的MSC滞留在肺部[13, 14],3个小时后降至30%,并坚持到96小时[13]。有肺伤害同时存在时,MSC在肺部的滞留增多[8],甚至可高达83%[15]。诚然外周静脉输入的MSC大局部在肺部滞留并被清除,然而MSC可能被肺部局部的微环境所激活,分泌大量的抗炎因子TSG-6,有利于减轻炎症跟减少心梗缺血区的面积[15]。
       失代偿期肝硬化患者自体骨髓MSC体外扩增后,外周静脉输入用111In-oxine(喷射性示踪元素)标记MSC,在不同时光点检测这些标记的MSC,结果发明随着时光的延长,肺部滞留的MSC逐步减少,而在肝脏跟脾脏逐步增多,而且MSC在脾脏聚集的细胞数多于肝脏(见下图)[19]。
       早已经证明了外周静脉输入MSC能少量迁徙到四肢骨髓定植[16, 20-22],然而给与血管舒张剂处理,迁徙到骨髓中的MSC增加了50%的细胞数[12]。迁徙至骨髓的MSC,在骨髓中存在的最长时光为76天[22]。然而体外培养超过12代后的MSC,以及年纪大的供体来源的MSC,它们迁徙到骨髓的明显才干降落[16];对骨髓进行照射伤害后,迁徙至伤害骨髓的MSC数量增多[16]。静脉输入的MSC亦可能迁徙到脊髓中[18],这为外周静脉输入MSC医治脊髓伤害供给了实验基本。

3,不同途径的比较

       树破猪的心肌堵塞疾病模型,通过3种不同的途径(外周静脉、冠状动脉注射、心内膜注射)输入骨髓MSC,14天后检测心肌堵塞部位的MSC的细胞数,结果发明冠状动脉注射MSC的医治后果最好,迁徙到缺血区域的MSC细胞数最多,而后顺次是心内膜注射,缺血局部检测不到外周静脉注射的MSC;然而,即便是局部注射MSC,大概10%的MSC还是会进入轮回体系而迁徙到肺跟肝脏[23]。干细胞存储骨髓中存有人体内最主要造血干细胞的来源,而周边血干细胞则是指借由施打白细胞生长激素(G-CSF),将骨髓中的干细胞驱动至血液中,再经由血液分离机收集取得之干细胞.由于与骨髓干细胞极为相近,现已逐渐取代需要全身麻醉的骨髓抽取手术。
       树破骨关节炎(osteoarthritis)跟关节炎(arthritis)小鼠模型,给与尾静脉注射人脂肪MSC(脂肪干细胞),10天后在小鼠体内已经检测不到人脂肪MSC;然而给与关节腔局部注射人脂肪MSC,仍然在10天后可能检测到人MSC的存在;这数据说明了全身性静脉输入MSC在体内的清除速度快于局部注射[24]。
       大鼠颈外动脉注射MSC,于10天后仍然可能在大脑皮质层找到MSC,而且通过血脑屏障的MSC还能迁徙到对侧大脑,然而大脑中却检测不到外周静脉注射的MSC[25]。

4,MSC存在主动趋化迁徙的特点

       MSC的细胞表明表白大量的趋化受体,能灵敏地感触并结合机体里的趋化因子,沿着趋化因子的浓度梯度,从低浓度到高浓度迁徙[26]。伤害组织开释的P物质,在体内形成浓度梯度,能吸引MSC沿着浓度梯度迁徙到伤害部位进行修复;甚至静脉注射P物质,能动员体内的MSC进入轮回并迁徙到伤害部位,从而增进伤害组织的修复[27]。心脏心肌有伤害,伤害部位开释趋化因子,可能吸引静脉输入的MSC迁徙到伤害部位的心肌组织中,存在可达7天[18]。
       MSC有很强的穿透血管的才干,而且这种才干不受血管通透性的影响,这个在动物实验上得到很好的证明。比方树破皮肤炎症的小鼠模型,给与静脉注射MSC,察看到约47.8%的MSC在2小时后就穿过血管壁进入肌肉组织[28](MSC穿透血管的示用意)。


小结:
      不同的实验,MSC在机体内的存在时光存在明显的差别。干细胞治疗外层细胞继续发展,形成胎膜以及胎儿在子宫内发育所需的其它支持组织。内细胞群细胞亦继续发育,形成人体所须的全部组织。尽管内细胞群可形成人体内的所有组织,但它们不能发育为一个单独的生物体,因为它们不能形成胎膜以及子宫内发育所需的支持组织。这些内细胞群细胞是 多能性的----它们能产生许多种类型的细胞,但并非胎儿发育所需的全部细胞类型。因为它们不是全能性的,不是胚胎,没有完全的 发育潜能。如果内细胞群被放入女性子宫,它不会发育成胎儿。假如是外周静脉输入,MSC在机体的散布比较一致,先是汇聚在肺部,少局部MSC能通过肺部达到肝、脾、肾、胰腺等血流丰富的器官,极少局部能迁徙到骨髓。
       从目前的研究结果来看,不管是局部注射还是全身性注射,不管是自体MSC还是异体MSC,机体均会逐步清除MSC,清除速度与多因素有关,包含机体免疫体系、输入途径、细胞来源的组织、细胞供体的年纪、细胞体外培养时光的是非等。这也提示单次MSC输入医治的后果并不能长久。
       因为MSC存在趋化迁徙到伤害部位的特点,因此MSC在健康机体跟伤害机体的散布略有差别; MSC无奈识别伤害的类型(比方急性伤害或慢性伤害、出血性伤害或缺血性伤害等),假如机体存在多处伤害,那么MSC趋化到每一处伤害部位的细胞数就会减少。干细胞医院简单来讲,它是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞,是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。干细胞在形态上具有共性,通常呈圆形或 椭圆形,细胞体积小,核相对较大,细胞核多为常 染色质,并具有较高的 端粒酶活性。干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。
还是以一个小例子来结束本文:米饭能填饱肚子,然而一粒米饭能填饱肚子吗?

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