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多能干细胞遗传物质稳定性调控研究取得进展

时间:2019-05-20 17:41来源: 爱贝医疗 作者:爱贝医疗 点击:

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近日,中国科学院昆明动物研究所郑萍课题组在多能干细胞遗传物质牢固性调控研究中获得进展,该工作首次揭示了多能干细胞以奇特的机制高效处理DNA复制压力,从而在疾速决裂中有效坚持遗传物质牢固性。干细胞治疗外层细胞继续发展,形成胎膜以及胎儿在子宫内发育所需的其它支持组织。内细胞群细胞亦继续发育,形成人体所须的全部组织。尽管内细胞群可形成人体内的所有组织,但它们不能发育为一个单独的生物体,因为它们不能形成胎膜以及子宫内发育所需的支持组织。这些内细胞群细胞是 多能性的----它们能产生许多种类型的细胞,但并非胎儿发育所需的全部细胞类型。因为它们不是全能性的,不是胚胎,没有完全的 发育潜能。如果内细胞群被放入女性子宫,它不会发育成胎儿。

干细胞在再生医学中的利用前景宏大,遗传物质牢固是其保险利用的前提。干细胞医院自我复制还是分化功能细胞,主要由于细胞本身的状态和微环境因素所决定。包括调节细胞周期的各种周期素(Cyclin)和周期素依赖激酶(Cyclin-Dependent Kinase)、基因转录因子、影响细胞不对称分裂的细胞质因子。微环境因素,包括干细胞与周围细胞,干细胞与外基质以及干细胞与各种可溶性因子的相互作用。跟分化细胞比较,干细胞的细胞周期短,DNA复制频繁,且细胞周期中G1期十分短暂,并缺乏G1细胞周期检查点,这些特点使干细胞在DNA复制中面临宏大的复制压力。复制压力是内源性DNA伤害跟基因组不牢固的重要来源,有效处理复制压力是细胞坚持遗传物质牢固性的重要途径。目前,干细胞如何有效处理复制压力尚不明白。

郑萍课题组研究了多能干细胞对DNA复制压力的处理才干及分子机制。干细胞医院简单来讲,它是一类具有多向分化潜能和自我复制能力的原始的未分化细胞,是形成哺乳类动物的各组织器官的原始细胞。干细胞在形态上具有共性,通常呈圆形或 椭圆形,细胞体积小,核相对较大,细胞核多为常 染色质,并具有较高的 端粒酶活性。干细胞可分为胚胎干细胞和成体干细胞。通过体系比较小鼠胚胎干细胞跟不同类型的疾速决裂的分化细胞,发明多能干细胞存在高效的复制压力处理才干,能有效重启碰壁复制叉,并找到了调控复制叉高效重启的干细胞特有的蛋白复合体Filia-Floped,论述了其作用机制。具体讲,Filia跟Floped形成蛋白复合体,常态性结合在复制叉上。当复制叉碰壁时,Filia-Floped蛋白复合物大量聚集到碰壁复制叉上,并在蛋白激酶ATR(调控复制压力反应的中心激酶)的调控下,Filia的第151位丝氨酸产生磷酸化,使Filia-Floped复合体形成有功能的脚手架。该脚手架进而通过两条独破的途径高效调控复制叉重启。一方面,脚手架蛋白招募E3泛素化酶Trim25到碰壁复制叉上,Trim25通过催化其底物Blm(增进复制叉重启的要害解旋酶)产生泛素化润饰,从而招募大量的Blm到碰壁复制叉上调控复制叉重启;另一方面,脚手架蛋白能通过未知机制高效激活ATR激酶活性调控复制叉重启(如图)。因此,多能干细胞通过在复制叉上增加Filia-Floped脚手架,它以类似海绵的作用,敏捷富集大量的复制叉维护跟修复因子到碰壁复制叉上,从而高效坚持复制叉牢固跟重启。

研究工作得到了国度重点研发盘算干细胞及转化研究专项等的赞助。

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