干细胞
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干细胞基础知识2:干细胞应用的基础——调控

时间:2019-05-22 11:32来源: 爱贝医疗 作者:爱贝医疗 点击:

干细胞治疗干细胞疗法

干细胞的调控是指给出恰当的因子前提,对干细胞的增值跟分化进行调控,使之向指定的方向发展。干细胞医院自我复制还是分化功能细胞,主要由于细胞本身的状态和微环境因素所决定。包括调节细胞周期的各种周期素(Cyclin)和周期素依赖激酶(Cyclin-Dependent Kinase)、基因转录因子、影响细胞不对称分裂的细胞质因子。微环境因素,包括干细胞与周围细胞,干细胞与外基质以及干细胞与各种可溶性因子的相互作用。 
2.1 内源性调控
干细胞自身有很多调控因子可对外界信号起反应从而调节其增殖跟分化,包含调节细胞错误称决裂的蛋白,把持基因表白的核因子等。另外,干细胞在终末分化之前所进行的决裂次数也受到细胞内调控因子的制约。

(1)细胞内蛋白对干细胞决裂的调控
干细胞决裂可能产生新的干细胞或分化的功能细胞。这种分化的错误称是因为细胞自身成分的不均等调配跟四周环境的作用造成的。细胞的结构蛋白,特别是细胞骨架成分对细胞的发育十分重要。如在果蝇卵巢中,调控干细胞错误称决裂的是一种称为紧缩体的细胞器,包含有很多调节蛋白,如膜紧缩蛋白跟细胞周期素A。紧缩体与纺锤体的结合决定了干细胞决裂的部位,从而把坚持干细胞性状所必须的成分保存在子代干细胞中。

(2)转录因子的调控 
在脊椎动物中,转录因子对干细胞分化的调节十分重要。比方在胚胎干细胞的产生中,转录因子Oct4是必须的。Oct4是一种哺乳动物早期胚胎细胞表白的转录因子,它引诱表白的靶基因产物是FGF-4等成长因子,可能通过成长因子的旁分泌作用调节干细胞以及四周滋润层的进一步分化。Oct4缺失渐变的胚胎只能发育到囊胚期,其内部细胞不能发育成内层细胞团 [1]。另外白血病克制因子(LIF)对培养的小鼠ES细胞的自我更新有增进作用,而对人的成体干细胞无作用,说明不同种属间的转录调控是不完全一致的。又如Tcf/Lef转录因子家族对上皮干细胞的分化十分重要。Tcf/Lef是Wnt信号通路的旁边介质,当与β-Catenin形成转录复合物后,促使角质细胞转化为多能状况并分化为毛囊。
 
2.2 外源性调控除内源性调控外,干细胞的分化还可受到其四周组织及细胞外基质等外源性因素的影响。干细胞治疗具有自我复制和多向分化潜能的原始细胞,是机体的起源细胞,是形成人体各种组织器官的原始细胞。在一定条件下,它可以分化成多种功能细胞或组织器官,医学界称其为“万用细胞”。 
(1)分泌因子 
间质细胞可能分泌很多因子,坚持干细胞的增殖,分化跟存活。有两类因子在不同组织甚至不同种属中都施展重要作用,它们是TGFβ家族跟Wnt信号通路。比方TGF家族中至少有两个成员可能调节神经嵴干细胞的分化。最近研究发明,胶质细胞衍生的神经养分因子(GDNF)不仅可能增进多种神经元的存活跟分化,还对精原细胞的再生跟分化有决定作用。GDNF缺失的小鼠表示为干细胞数量的减少,而GDNF的适度表白导致未分化的精原细胞的累积[3]。Wnts的作用机制是通过禁止β-Catenin分解从而激活Tcf/Lef介导的转录,增进干细胞的分化。比方在线虫卵裂球的决裂中,邻近细胞引诱的Wnt信号通路可能把持纺锤体的起始点跟内胚层的分化。

(2)膜蛋白介导的细胞间的彼此作用 
有些信号是通细致胞-细胞的直接接触起作用的。干细胞疗法多能性干细胞经历进一步的特异分化,发展为参与生成特殊功能细胞的干细胞。如 造血干细胞,它能产生 红细胞、 白细胞和 血小板。又如皮肤干细胞,它能产生各种类型的皮肤细胞。这些更专门化的干细胞被称为 专能干细胞。β-Catenin就是一种介导细胞粘附连接的结构成分。除此之外,穿膜蛋白Notch及其配体Delta或Jagged也对干细胞分化有重要影响。在果蝇的感到器官前体细胞,脊椎动物的胚胎及成年组织包含视网膜神经上皮、骨骼肌跟血液体系中,Notch信号都起着十分重要的作用。当Notch与其配体结合时,干细胞进行非分化性增殖;当Notch活性被克制时,干细胞进入分化程序,发育为功能细胞[4]。

(3)整合素(Integrin)与细胞外基质 
整合素家族是介导干细胞与细胞外基质粘附的最重要的分子。整合素与其配体的彼此作用为干细胞的非分化增殖供给了恰当的微环境。比方当β1整合素丧失功能时,上皮干细胞逃脱了微环境的制约,分化成角质细胞。此外细胞外基质通过调节β1整合素的表白跟激活,从而影响干细胞的散布跟分化方向。
 
2.3 干细胞的可塑性 
越来越多的证据表明,当成体干细胞被移植入受体中,它们表示出很强的可塑性。通常情况下,供体的干细胞在受体中分化为与其组织来源一致的细胞。而在某些情况下干细胞的分化并不遵守这种法则。1999年Goodell等人分别出小鼠的肌肉干细胞,体外培养5天后,与少量的骨髓间质细胞一起移植入接收致逝世量辐射的小鼠中,结果发明肌肉干细胞会分化为各种血细胞系。这种景象被称为干细胞的横向分化(trans-differentiation)[5]。对于横向分化的调控机制目前还不明白。大多数观点认为干细胞的分化与微环境密切相干。可能的机制是,干细胞进入新的微环境后,对分化信号的反应受到四周正在进行分化的细胞的影响,从而对新的微环境中的调节信号做出反应。 

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