干细胞
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干细胞治疗与汗腺再生:基础与临床

时间:2019-06-29 09:24来源: 未知 作者:admin 点击:

     皮肤作为人体最大的器官,主要作用为调节体温、排泄代谢产物及防止外界损伤因素侵入。其中,皮肤组织的调节体温功能主要依靠汗腺来完成。皮肤作为人体内环境与外界环境之间的重要屏障,在日常生活及各种战(创、烧)伤中极易受到各种致伤因素的损害。轻度创(烧、战)伤后,皮肤及其附件细胞由于遭到破坏,其修复与再生常以其未受创伤的部分为模板,经过增殖与分化从而达到完全修复的目的。但在全层大面积创(烧、战)伤时,由于皮肤的完全损毁,皮肤及其附件细胞则不能完全依赖于自身干细胞的分裂、增殖与分化来重建其复杂结构,由此使皮肤及其附件再生发生困难,最终将产生两个方面的愈合问题,即所形成的慢性难愈合创面或过度修复形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。不仅给患者的生理与心理带来严重障碍,而且对其后期的生活与工作质量将产生严重影响。特别是汗腺功能的丧失,使患者无法通过排汗调节体温,缺乏对环境的适应能力从而影响到正常的工作和生活。

      当前,在临床上对皮肤损伤的常规治疗方法主要包括自体(异体)皮肤移植术、外用表皮生长因子等创面治疗药物以及敷料应用等。这些覆盖创面.促进愈合的治疗措施虽然可以在皮肤受到严重损伤后达到完全封闭皮肤创面;缩短创面愈合时间的目的,但是皮肤组织原有的结构与功能却无法达到完全修复。而且,自体皮源有限、异体皮肤易受到机体排斥等问题的存在也制约了现有杀疗方法的发展空间。

     目前进展较快并形成汉业化的皮肤治疗产肤虽具有和正常皮肤相似的结构,品还有组织工程皮肤,组球乏皮肤的附属结构如毛发,皮脂腺和许织工程皮腺,,也无法行使正常皮 肤排汗等生理功能目前有必要探索 一条新的治疗途径来解决修复皮肤损伤后汗腺功能恢复等瓶颈向题。近年来,干细胞研究为再生医学带来革命性进步,也是再生医学研究的核心领域,干细胞巨大的自我更新、增殖与多向分化潜能等优势使其在创伤修复方面被寄予厚望。干细胞是--类未分化的细胞或原始细胞,具有自我更新和高度增殖能力,并可以终末分化形成机体内至少一种成熟细胞,是维持机体组织器官形态、功能及内部平衡的关键因素之-。干细胞主要分为两兰:胚胎干细胞(embyonic stemcell, ESC); 成体干细胞(adultstemcell,ASC)。 ESCT以分化为所有胚层的各种细胞,但因其来于人体的胚胎组织、针对ESC各项研究应用受研究。制了伦理学的限制而无法进行广送、深人的ASC可以然而,存在于人体正常组织中的各种伦理委员,在征得捐献者的知情同意以及相关避免在使用公的同意后通过合法途径获得,可学问题。胚胎F细胞中所涉及的诸多伦理得,并且收体F细胞较胚胎干细胞更易状斥反应。

      自体干细胞胞的移植不会发生免疫排否可以人完全取.因此,近几年来关于成体干细胞是胎F细胞用于临床疾的治疗,是目前人们争论和关注的热点。与此同时,成体干细胞的相关治疗技术正在逐渐得到人们的认可,针对不同组织来源的成体干细胞的研究也在不断丰富着F细胞理论研究体系。创伤修复和组织再生是一个复杂的生物学过程,涉及许多细胞、胞外基质以及调控因素的参与。就采用成体干细胞再生皮肤汗腺的策略而言,有以下几个方面可以考虑:一是利用自身皮肤表皮干细胞直接诱导分化为汗腺细胞来再生汗腺。我们和其他人的研究都已经证明,表皮干细胞是汗腺发育的基础,汗腺发育起始于胚胎的第11周左右,22周左右达到高峰,31周左右便停止发育。因此,汗腺的发育不仅受到表皮干细胞发育的时空限制,而且其数量自发育结束后也基本保持恒定。尽管出生后自体的表皮干细胞经诱导分化仍然具有直接转变为汗腺细胞的潜能,并且不存在免疫排斥等问题;但问题的关键是在大面积严重创伤烧伤时,由于皮肤的损毁,自体表皮干细胞的来源缺乏,因而从诱导残存的表皮干细胞来直接再生汗腺的技术和方法将来在临床应用会受到很大的限制。二是脂肪干细胞在一定条件下经诱导也具有分化为表皮细胞、再经诱导分化形成汗腺细胞的潜能。但由于这一条技术路线难度比较大,影响因素众多,加之在大面积严重创伤烧伤时脂肪组织和皮肤组织-样会受到严重的破坏,因而利用脂肪干细胞来重建汗腺也是一条艰难的途径。骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymalstem cell, BM-MSC)因其最早被人们熟知,对其的研究也最深人,已经被广泛应用于多种疾病、各种类型的组织损伤修复的研究当中。因此,利用BM-MSC来再生汗腺便成为一条重要的选择。

这条路线的主要优点包括:

一是BM-MSC存在于骨髓基质,在大面积创伤、烧伤时受到外界的直接破坏比较小;

二是储存量比较大,在严重创伤和烧伤条件下能够发生动员,容易获取;

三是我们和其他人大量的前期研究已经初步证明BM-MSC直接参与了皮肤损伤修复与再生的全过程,包括汗腺的修复。

其作用包括:

皮肤组织损伤后,造血干细胞和间充质千细胞从骨髓动员到循环细胞池,并迁移到损伤部位。在早期炎症阶段,这些细胞调节上皮细胞和真皮间充质细胞的增殖和迁移,促进炎症细胞趋化,参与创伤修复过程;炎症消退后,骨髓来源的细胞可以分化为表皮细胞.皮脂腺细胞、毛囊上皮细胞、树突状细胞以及内皮祖细胞等,并且可整合到愈合的皮肤,分化为CD45*的抗原星递成纤维细胞亚群;

上皮化完成后,造血干细胞和BM--MSC都能长期重构愈合的真皮,产生I型和加型胶原。我们实验室的研究已证实BM-MSC经体外诱导,可分化为具有汗腺细胞表型的细胞,如果将这些经过诱导的BM-MSC移植到创面,可以转变为肉芽组织中的血管内皮细胞、表皮细胞、皮脂腺导管细胞和汗腺细胞等。

       归巢到损伤部位的BM-MSC或分化为损伤细胞的表型,或通过创造增强修复的微环境来促进组织内源性细胞的再生。是由于BM-MSC具有逃避免疫系统和免疫调节的特性,在体外它们抑制T细胞对丝裂原和异体抗原的增殖反应;在体内可以减少移植物抗宿主疾病,延长皮肤移植存活时间,加速深度热灼伤创面的再生速度和血管再生。五是我们初步的研究还证实BM-MSC与汗腺细胞共培养时,BM--MSC向汗腺细胞转分化率可以达到37%左右,而细胞融合率仅为1.8%,这就为采用BM-MSC作为再生汗腺的候选种子细胞的安全性提供了基础。正是由于BM-MSC具有这种既能经诱导分化转变为不同修复细胞的潜能,又具有一定程度的免疫逃逸功能,所以深入开展BM-MSC的分化调控特性对皮肤汗腺再生能力的研究具有重要的理论意义和应用价值。汗腺再生研究需要 丰富的汗腺细胞作为研究的重要保障。如何能够快速、大量分离皮肤附属器的再生研究在皮肤损伤修复与再生研究中具有重要意义。尤其是汗腺组织的再生有助于提高损伤修复后皮肤对环境的适应能力和恢复患者的排汗功能,开展此项研究具有重大的理论意义。在前期研究中我们已经从转分化潜能、表型改变特征以及初步的动物实验和临床试验证明,MSC是再生汗腺最佳的成体干细胞之一,同时初步的工作已经证明MSC具有转变为汗腺细胞进而修复汗腺的潜能,这些工作为我们不断改进此项汗腺再生技术并积极寻求新的突破提供了重要的基础。

目前我们的研究仍然有以下几个问题亟待解决

一是在共培养条件下这种获得汗腺细胞表型的MSC是否在形态、结构和功能上真正转变成了汗腺细胞;

二是具有汗腺细胞表型的MSC是属于汗腺的分泌部细胞还是汗腺的导管部细胞等。这些关键科学问题的解决不仅对于皮肤组织损伤功能性修复本身有重大的科学意义,而且对于干细胞和再生医学基础研究也具有重要的意义,是我们关注的热点和希望解决的重点与难点。同时,局部和全身应用成体干细胞对机体影响及细胞归巢、旁分泌、细胞分化与:免疫调节机制、干细胞安全性等方面的前沿研究也为严重皮肤损伤后汗腺再生的研究不断提供新的机遇和挑战,并会推动这项研究的不断发展和日益更新。
 
 

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