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干细胞治疗癲痫病的可行性

时间:2019-07-01 09:18来源: 未知 作者:admin 点击:

(一)干细胞治疗癫痫可能发挥的作用机制

1.分泌一些神经营养因子、抑制性氨基酸等,在癫痫海马中神经营养因子降低。

神经营养因子在中枢神经系统发挥重要作用。首先,对神经元的发育、生存以及分化发挥重要作用。其次,由神经元成者非神经元细胞合成分泌的神经营养因子与吧细胞相互作用,并且这种神经化学交流对合成神经营养因子的细胞以及把细胞的存活发挥极其重要的作用。另外,神经营养因子在各种神经变性疾病以,及大脑损伤中发挥着保护作用。由于TLE海马GABA细胞减少,这就需要移植能够释放GABA的细胞。
 
慢性癲痫的发生可能与几种神经营养因子的减少有关,包括FGF-2、ICF-1和BDNF,而这几种神经调节物质恰好是DG神经发生所需要的。因此,在慢性癫痫中神经发生减少可能是这些神经营养因子水平降低造成的。而在一-些实验室中已经发现神经干细胞能够分泌一些神经营养因子,因此我们可以利用干细胞这种作用来治疗癫痫。
 
2.改变海马的结构对损伤的癫痫网络进行修复:在TLE中最明显的特征就是海马硬化,因此,要想重新建立环路必须对硬化的海马进行修复。但是对受损的海马神经网络进行修复的关键性问题就是要使神经元的兴奋性和抑制性达到平衡,这谈何容易!因为在海马硬化中,海马不同区域有不同神经元的丢失,而这种神经元的丢失既包括兴奋性的神经元的丢失,也包括抑制性的神经元丢失。因此,在海马进行干细胞移植需要在不同部位移植不同细胞类型,而要重新建立兴奋与抑制的平衡需要移植大量的细胞。
并且,这些移人的细胞还要经受许多的考验:
①生存:移植人的细胞首先要在新的环境中活下来才能够考虑发挥下一-步的作用,有许多促进细胞存活的药物或者方法;
②扩散或者迁移到适当区域:干细胞本身具有游走趋化的特性,能够到达损伤部位对其进行修复;
③在海马适当的位置分化成恰当的细胞类型;④干细胞与内源性细胞整合,建立局部和远端连接,并且能够发挥作用。
 
3.刺激内源性干细胞激活缺血的动物模型中已经证实了在海马以及纹状体区域存在一些干细胞特性的细胞,被称之为神经前体细胞,它们能够对受损的神经元进行修复和替代作用。在长期中动脉堵塞的动物模型中也已经发现纹状体中- -些小数量丢失的中间神经元被SVZ来源的前体细胞所替代。如果对受试大脑四支血管同时、短暂地进行夹闭造成整个大脑的缺氧缺血,就会导致海马CA1锥体神经元选择性变性。在这个模型中我们发现一部分丢失的CAI区神经元由内源性神经前体细胞所取代。近来,有研究证实在利用毛果芸.香碱诱导的TLE动物模型中发现PPV来源的神经前体细胞能够增殖并且迁移到受损的海马CA1和CA3区。然而这些神经前体细胞全部都转化成胶质细胞,而没有神经元替代的迹象。这就需要一种新的方法能够促进内源性的神经前体细胞分化迁移到硬化的海马,并且发挥神经修复以及替代作用。干细胞可能具有此类作用,这还需要得到进一步的证实。
 

(二)干细胞治疗癫痫的可行性

将外源性神经干细胞或基因工程处理过的神经干细胞植入到大脑一定部位后,往往能修复和替代受损神经细胞,且可分泌促进干细胞增殖与存活的各种因子,因而可部分重建细胞环路和功能。用移植的方法增加GABA能神经元的数量,减少谷氨酸能神经元,恢复抑制性神经递质和兴奋性神经递质的平衡,为从根本上治愈颞叶癫痫带来了希望。目前已经能够通过体外诱导的方法将神经干细胞分化成GABA能神经元和谷氨酸能神经元,然后成功移植入大脑。另外,神经干细胞可作为载体,转入表达GABA的基因,然后植入海马组织,治疗颞叶癫痫。移植后的神经干细胞通过分泌各种神经递质调节宿主脑内微环境,其生成的轴突、树突可参与神经网络调节神经活动。目前神经细胞移植已被广泛应用在神经退行性病变的动物模型中,未成熟的神经祖细胞能替代丢失的细胞,恢复脑功能,促进脑的自我修复,从而有望成为一种很有前途的神经组织替代性治疗方法。
 
1.移植后神经电生理的变化干细胞移植到宿主脑组织后通过多种途径影响宿主的神经电生理活动。在体外已经成功诱导来源于海马的神经干细胞分化为谷氨酸能和GABA能神经元,在这些神经元之间可建立功能性的突触联系。电生理研究发现:神经干细胞分化的细胞具有神经元形态,同时具有神经元特有的电生理特征。这些研究为神经干细胞应用于颞叶癫痫的治疗提供了理论基础。神经干细胞移植后通过对突触后电位的记录,发现其移植后能分化成中间神经元GABA,导致海马CA1区的快兴奋性突触后电位幅度被降低,从而降低了神经元的兴奋性,进而抑制颞叶癫痫的发作。Benning等的实验研究表明:整合到齿状回的供体细胞表现为K"、Na*通道电压依赖性,整合的移植干细胞表达a-氨基羟甲基嗯唑丙酸和GABA受体亚单位,形成了谷氨酸能和CABA突触,这些突触可发生显著的成对脉冲,说明产生了功能性神经元,且其已整合到神经通路中。
 
神经网络是神经细胞间依靠突触及细胞间突起互相连接的网状结构,是神经系统表达功能的基本单位。移植到海马的神经干细胞只在移植点附近生长,但广阔的移植衍生突起与宿主细胞形成突触,整合到宿主神经网络中;这些细胞具有一定频率的同步电活动,可以产生超极化的活动电流,具有神经元特有的内在特征,并经增强绿色荧光蛋白和膜片钳技术得到验证。实验结果证明:神经干细胞移植到颞叶癫痫模型大鼠的海马和杏仁核后,脑深部棘波明显减少,波幅明显下降;移植后24周,未移植组波幅虽较前降低,但仍有较多阵发性棘波,而移植组的脑电接近正常。
 
2.移植后的形态学改变目前人们检测到移植后神经网络形成;移植的神经干细胞可产生脑源性神经营养因子(BDNF),阻止受损神经元苔藓纤维发芽;海马干细胞移植可以显著抑制海马CA3区锥体细胞缺失,同时在-定程度上修复海人酸所致海马CA3区锥体神经元超微结构的损伤;移植至海马齿状回中的神经干细胞能存活,并可沿正常海马齿状回中固有的神经细胞迁移路径迁移,移植的神经元经历了形态和功能上与宿主神经通路的整合;移植的神经干细胞在移植后1、2周主要围绕在移植点附近,1个月后沿海马齿状回下层迁移,排列成条带状,在伞侧切除的海马中存活的神经干细胞密度大于正常侧。上述实验结果从组织学角度很好地证明了神经干细胞移植治疗颞叶癫痫的有效性。
 
3.移植后的行为学变化神经干细胞移植经多年研究后已被用于治疗各种类型癫痫,并具有一定效果,各种动物模型及各类临床病例在接受治疗后行为学方面均得到明显改善。
 
4.移植后的免疫排斥反应中 枢神经系统一直被认为是移植的免疫豁免区,将人胚胎嗅球细胞移植人大鼠半横断后的脊髓,发现能促进脊髓修复和轴突再生,没有明显的免疫排斥反应的发生,说明异种基因脑内移植不出现移植排斥反应。有些人通过对人胚胎脑源性神经干细胞的特性及免疫原性研究后认为:人胚胎脑源性神经干细胞具有免疫原性,但直接脑内接种未发现引起明显的移植排斥反应。神经干细,胞在脑内能根据周围微环境的诱导而分化成相应的形态和功能与附近的宿主细胞非常类似的细胞类型,同时由于血-脑屏障的存在,不同个体之间的干细胞移植的排斥反应非常轻微。为了防止轻微的免疫排斥反应,许多学者在将异种源性神经干细胞移植入人脑治疗帕金森病的同时,探索出抑制免疫反应的方法:应用一些低剂量免疫抑制剂,通过小神经胶质细胞影响抗原表达修正供体组织,注射单克隆抗体到宿主体内使T细胞群失活,从而有效抑制异种基因移植后免疫反应。

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