干细胞
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干细胞治疗儿童精神发育迟滞的基础研究和理论基础

时间:2019-07-02 09:20来源: 未知 作者:admin 点击:
  • 国内外的基础研究现状
间充质干细胞( mesenchymal stem cell,MSC)是中胚层发育的具有可塑性的成体干细胞,它们具有向间质细胞分化的能力。进一步研究发现,在合适的培养条件下MSC可以在体外跨系分化各种神经细胞,包括星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元,而且分化神经元具备有功能的突触,可以实现突触传递,对去极化刺激起反应。间充质干细胞不存在伦理问题,取材方便,目前认为MSC是神经系统损伤疾病细胞治疗的理想种子细胞。
 

首先,已有较多的研究证明MSC应用的安全性。体外长期培养的MSC核型能保持正常;移植到裸鼠体内不产生肿瘤。
 

早在20世纪90年代,MSC治疗的有效性就逐步被动物实验证实。KopenCC发现移植到新生小鼠侧脑室的MSC可以迁移至前脑和小脑并分化为神经细胞,表明MSC移植治疗各种神经损伤疾病的可能。脑损伤后遗症期进行MSC移植同样可以取得很好的疗效。在大鼠大脑中动脉缺血1个月后进行MSC移植,移植MSC主要分布在缺血边缘区,有60%的细胞来源于MSC,这些细胞约6%分化为神经元,13%分化为星形胶质细胞,mNSS评分和除胶点实验结果显示MSC移植后大鼠在运动、感觉、平衡及反射方面都有显著的恢复,瘢痕厚度降低,病灶处增殖细胞数和少突祖细胞数增加,该项研究提示中枢神经系统损伤后遗症期行MSC移植治疗也能获得显著疗效。
 

MSC移植对智力的改善有以下相关研究:MSC移植阿尔茨海默病小鼠后,训练小鼠进行水迷宫试验时间缩短,水迷宫的行走路线更科学、花费时间缩短,表明小鼠的学习和记忆能力有所恢复。实验表明这与MSC降低小胶质细胞诱导的炎症因子、抑制神经元凋亡和减轻氧化应激反应等作用有关。静脉注射MSC对亨廷顿病模型大鼠后,通过旋转试验、挂线试验等证实能减轻其认知和行为缺陷。大鼠脑损伤后采用MSC移植3个月后条件(声音、光和弱电流)回避反应,实验显示大鼠的学习和记忆能力都获得显著提高。MSC移植大脑中动脉阻塞大鼠2周后,大鼠行走水迷宫花费时间几乎和正常大鼠时间一致,远低于未移植大鼠,说明MSC移植对提高智力效果显著。
 

国内樊建玲等通过人MSC移植治疗缺氧-缺血性脑损伤大鼠,移植细胞在大鼠中枢神经系统内存活并迁移,广泛分布于脑组织,大鼠空间记忆能力显著优于移植对照组,大鼠脑组织损伤较移植对照组及模型组轻,显示MSC移植能在一定程度上促进损伤脑组织和脑功能的恢复。
 

MSC移植在治疗儿童神经系统损伤疾病具有独特优势,实验结果表明,干细胞移植到脑部后,在其迁移、分化、轴突投射、神经环路的重建以及神经修复效应方面,幼年动物都显著优于成年动物,提示正处于神经发育阶段的儿童脑内微环境更适宜移植细胞生存。MSC移植60天和150 天后在幼年大鼠脑内植入率显著高于成年大鼠植入率,而且移植时间越久植入率差异越大,提示MSC在幼年动物的长期植入效果优于成年动物,随后将MSC移植到灵长类动物脑内以观察不同年龄动物植入率的差异,发现MSC对新生恒河猴移植的平均植入率是成年恒河猴的18倍,最高达180倍。移植细胞的增殖和分化也跟受体年龄有关,植入幼年动物脑内的细胞能广泛迁移,成年动物脑内移植细胞仅迁移至移植部位附近组织,轴突投射范围也较局限,表明在成人神经系统损伤有显著疗效的MSC移植在儿童脑损伤疾病中可能获得更好的疗效。
 
间充质干细胞移植的理论基础间充质干细胞移植的理论与其发挥作用的机制有关,目前对间充质干细胞是如何发挥作用的尚不清楚,但推断可能与以下机制有关:

①MSC本身及刺激宿主分泌生长因子及细胞因子,如BDNF、NGF、FGF,、VEGF、TGF-β等。

②促进内源性神经干细胞的增殖,迁移;搭建细胞间新的突触连接,达到内源性的再塑和重建。

③促进脑内微血管的生成,改善脑的滋养环境。

④MSC迁移至损伤区域分化为神经元、胶质细胞,起到替代作用。⑤通过减少凋亡;减轻炎症;减轻脱髓鞘;增加星形胶质细胞存活起到神经保护,髓鞘再生及修复损伤。

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