干细胞
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间充质干细胞治疗脑血管病的机制研究

时间:2019-07-23 09:10来源: 未知 作者:admin 点击:

理论上,干细胞治疗神经系统疾病是希望干细胞通过分化成损伤组织因坏死或凋亡而丢失的细胞,从而重建组织或器官。也就是所谓的”细胞替代( cell replacement )”对于神经系统疾病来说,用MSC来治疗理所当然的就是期望它们能够分化为神经细胞,从而替代丢失的神经细胞,使机体神经再生,重建功能。随着研究的深入和诱导培养基的优化,发现体外诱导的MSC可以获得神经细胞一个重要的特性-神经电生理特性。Trzaska等通过下调RESF (一个神经祖细胞中抑制其向成熟神经元分化的因子)以诱导MSC后细胞不仅能表达钠离子通道蛋白和酪氨酸羟化酶TH,还具有自发电位的突触后电位。这一功能性的结果对于证MSC体外的成神经性比较有力。当然体的条件和体内环境有着很大的不同,所以外的实验并不能代表MSC移植在体内的物学行为和变化。因此, Kopen (等将骨MSC注射到脑组织中以检测其像神经分的能力,结果确实发现人来源的MSC可在小鼠的脑组织中表达胶质细胞的蛋白GFAP或神经元蛋白NF-M, Deng等将小鼠MSC注射到新生小鼠脑室后, MSC能够移并分化成为嗅球颗粒细胞和侧脑室下的质细胞,尽管是否和小鼠的神经细胞发生能性的突触联系尚不明确。
 
相对于骨髓,从脐带中分离MSC具有织来源丰富、细胞原始、增殖能力强和全无病毒感染风险等优点,因此,脐带MSC可能为今后临床应用需求提供更为理的种子细胞。为此,我们将分离培养的人带MSC移植到脑血管病大鼠模型,即实性大鼠大脑中动脉栓塞( middle cerebral tery occlusion, MCAO)后2小时再灌注和胶原酶诱导的大脑内出血( intracerebral morrhage, ICH )模型,观察人脐带MSC在脑血管病后脑组织中的存活和神经分化情况以及对神经功能恢复的影响,探讨人脐带MSC神经修复作用的机制。

 
在MCAO和ICH两种模型中,我们发移植到大鼠脑组织的一部分UC-MSC能够表达神经元或神经胶质细胞的表型蛋白,但是在两种模型中这部分细胞的比例很低,通常都低于3%.这和其他绝大多数实验室所观察到的结果一致。总体来说, MSC移植到脑缺血和脑出血模型中直接向神经细胞分化的比率很低,而且这些有限的分化细胞是否和受体动物的神经细胞构成有效的功能联系也尚未明确。因此, 目前并不认为MSC通过细胞替代的方式促进脑血管疾病后神经功能恢复是其治疗的主要机制。

 
人脐带来源的Msc移植到大鼠的大脑中并没有出现明显的免疫反应,而且UC-MSC可以在大脑中存活在1个月以上。这和别的实验小组异基因MSC移植观察到的结果一致。MSC的低免疫原性使其能够在异基因细胞移植中具有“先天”的优势。UC-MSC移植到MCAO和ICH大鼠中,大鼠的神经功能症状得到了明显的改善,与骨髓、脂肪等其他来源的MSC移植治疗脑缺血或出血动物得到的结果相一致。

 
UC-MSC移植后脑缺血和脑出血周围区域的,血管密度较对照组均明显增高,提示UC-MSC可以在大鼠脑内促进血管增生可能是MSC治疗脑血管疾病的一个机制。 利用骨髓或脂肪来源的MSC移植到MCAO动物中也发现了同样的结果。在体外,MSC在人工基底膜(matrigel).上形成毛细血管结构,而且利用条件培养基诱导下,UC-MSC不仅可以表达血管内皮细胞的蛋白,而且还获得内皮细胞功能特性即摄取低密度脂蛋白(LDL)的能力。我们将UC-MSC和人工基底膜混合后皮下注射到裸鼠中,也得到了同样的结果。因此体内体外实验均证明MSC具有成血管的能力。

 
同时,MSC还具有丰富的分泌细胞因子的功能,分泌的因子包括多种促血管因子如VECF、bFGF、HGF、IL-8、 GCSF等。MSC体外、体内的成血管性和分泌促血管生成因子的能力可能是其在脑血管疾病体内提高血管密度.增强血液灌注、改善神经功能的机制。我们发现脑缺血损伤周围的VECF和bFCF浓度明显高于对照组,而且部分移植的UC-MSC在体内分泌这些因子。同时UC-MSC也可以掺人到血管的结构当中,而且部分还表达血管内皮的表型VWF。Chen等用骨髓来源的MSC移植到MCAO大鼠中也发现,损伤周围的血管密度明显高于对照组,血管活性因子VECF、angiopoietin-1(血管生成素1)及其相应受体浓度FIk-1和Tie-2上升。
 

在ICH模型中,我们还发现UC-MSC的移植可以减轻损伤后组织的炎症反应,包括抑制白细胞的浸润和小胶质细胞的激活,下调活性氧簇和炎症因子的分泌从而减轻神经损伤。实际上,MSC在免疫方面具有非常特殊的作用,除了本身低免疫原性外,MSC还能调节免疫系统,发挥免疫抑制和抗炎作用。MSC可以抑制DC迁移与成熟,使DC保持在不成熟状态或成熟异常; MSC和淋巴细胞混合培养后,可以下调IFN-y、IL-2、TNF-a等促炎因子,从而抑制T淋巴细胞的增殖,MSC还可以抑制原始T细胞和记忆T细胞,抑制淋巴细胞生长因子IL-2及其受体的表达、抑制T细胞表面共刺激因子CD80、CD86的表达而使T细胞无能(aanergyr)。

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