干细胞
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人类需要对干细胞治疗理性认识

时间:2019-06-12 09:59来源: 未知 作者:admin 点击:

我们常常会遇到患者这样提问:“干细胞的疗效怎样?”“干细胞治疗有没有副作用?”这实际上涉及到一个类似于药物疗效的提前判断问题,譬如感染性疾病可以通过体外培养考察病原体对抗生素的敏感性进行预测预后,通过肿瘤细胞培养加药敏试验也可以知道不同的肿瘤对化疗药物的敏感性。临床上药物血清浓度太低不产生治疗效应,浓度太高则产生难以耐受的毒性,在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域,该浓度区域常称为“药物治疗窗”。
 
干细胞,简言之就是一类能够自我更新并分化形成多种组织细胞类型的原始细胞。他们是机体的工兵细胞,当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时,干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞,进一步分化成机体所需要的细胞。
干细胞演绎神话我们固然很是欣喜,但神话通常是以个案的形式出现,却赢得了行业和很多媒体的热力吹捧。面对干细胞治疗的很多不确定性,我们应当理性看待。


理性看待干细胞治疗,我们才能走的更远

当下全球约有数十万人参与干细胞研究与开发,其规模远远超出人类历史上三项最伟大的工程:“曼哈顿原子能计划”、“阿婆罗登月计划”和“人类基因组计划”。干细胞治疗让一些传统医疗手段束手无策的患者重新燃起希望,干细胞产业已经整装待发,并且“绝望的病人已经等不及了!”,似乎干细胞临床应用的“机会窗口”已经开启,干细胞在向人们讲述一个美丽的神话...
事实上,目前干细胞治疗可以用“技术不成熟,疗效不确切”来概括,在个别病人身上干细胞治疗似乎显现出了“令人惊讶”的效果,而在更多病人则反映“没什么效果”,完全是“冰火两重天”的状况。 
 
人类需要对干细胞治疗理性认识

我们常常会遇到患者这样提问:“干细胞的疗效怎样?”“干细胞治疗有没有副作用?”这实际上涉及到一个类似于药物疗效的提前判断问题,譬如感染性疾病可以通过体外培养考察病原体对抗生素的敏感性进行预测预后,通过肿瘤细胞培养加药敏试验也可以知道不同的肿瘤对化疗药物的敏感性。临床上药物血清浓度太低不产生治疗效应,浓度太高则产生难以耐受的毒性,在这两个浓度之间限定一个合理治疗区域,该浓度区域常称为“药物治疗窗”。

那么,临床上有没有一个把握干细胞移植最佳干预效果的“治疗窗”问题呢?
  • 从定义上来看
  • 从来源角度看
  • 漫长的体外过程带来质量不确定
  • 作用机理不明确
  • 移植后体内命运不清
  • 有效性不确定
  • 缺乏风险控制预案
  • 长期植入后果不确定
制约干细胞治疗“机会窗口”开启的技术瓶颈

许多实验室发布自己在干细胞领域的研究成果,而事实上多数发表在顶级刊物上研究成果却难以重现,排除试剂、装备、操作等方面的因素,干细胞做为研究主体,其来源的差异对研究结果的判断影响不容忽视。
  • 干细胞供者遗传背景复杂难以追溯
  • 不同组织来源干细胞生物学特性似是而非
  • 不同种类干细胞缺乏明确界定且可相互转化
  • 干细胞为动态活物缺乏一致性
  • 供临床用干细胞种类(组织来源)的选择考虑
中国多久能造出干细胞新药?

 探索干细胞临床应用犹如开启潘多拉魔盒,虽然不知道是福还是祸,好奇心还是驱使人们充满遐想和期待,预示着“干细胞疗法的春天”要来了?
目前美、英、法、韩、印等国家药品监督管理部门已批准了20多个干细胞制品分别进入I、II、III期临床研究。2010年5月4日美国FDA授权人骨髓间充质干细胞Prochymal作为孤儿药用于1型糖尿病的临床治疗;韩国2011年7月1日批准了国际上首例干细胞药物——自体骨髓间充质干细Hearticellgram-AMI上市,用于心梗和心衰治疗;2011年11月10日美国FDA核发给纽约血液中心(NYBC)的脐带血造血祖细胞HEMACORD 生物制品许可(BLA125397),用于异基因造血干细胞移植,治疗遗传性或获得性造血系统疾病患者,成为FDA批准第一个的干细胞产品;2012年1月19日韩国又批准了全球首个的异基因干细胞药物——脐带血来源间充质干细胞CartiStem上市,用于植入治疗关节软骨缺损。MEDIPOST专家在总结成功经验时自豪地说:韩国KFDA在细胞治疗领域的管理水平不亚于欧盟EMEA和美国FDA。

间充质干细胞输入身体后去哪儿了?

 不少临床研究或临床试验的结果显示,间充质干细胞(MSC)能治疗多种疾病,尤其是一些疑难杂症,但是疗效各有差异,甚至治疗无效的案例也属常见。面对不断积累的失败的临床治疗案例,研究者开始冷静反思:具有治疗功能的间充质干细胞为何会临床治疗无效?对于这个问题,不同的研究者有不同的思考和解释。
本文主要从间充质干细胞输入机体后的分布和代谢方面给于阐述。首先,应该意识到间充质干细胞(MSC)和化学药物具有明显的差异:
包括但不限于
①化学药物是死的,而MSC是有生命的;
②化学药物有明确的半衰期,MSC暂时没发现;
③化学药物有明确的单一靶位点,MSC通过多途径发挥作用;
④化学药物在体内都是被动运输,MSC具有主动趋化迁移的功能特性;
⑤化学药物的均一性非常好,MSC的均一性很差,细胞周期的步伐并不十分一致。这些差异给临床治疗带来什么样的思考?在临床研究或应用上,研究者习惯性基于化学药物的思维来对待细胞是否合适?

大量的实验数据证明间充质干细胞输入体内后,并没有长期停留在体内,而且随着时间的延长而被机体清除。
这也解释了间充质干细胞的作用机制不在于分化为组织特异性的成熟细胞。动物实验显示:免疫系统健全的机体,其清除输入体内MSC的速率越快;免疫缺陷的机体,其清除输入体内MSC的速度越慢。输入体内MSC的清除还与输入途径有密切关系,组织局部注射、外周静脉注射、动脉注射,均对MSC在体内的存留时间产生较大的影响。下面的内容将给予详细论述。

具有免疫抑制能力的MSC为何败在治疗GVHD的3期临床试验?

导致造血干细胞移植(包括骨髓移植)失败的最主要原因是患者出现了移植物抗宿主病(GVHD)。3级急性GVHD患者的5年生存率为25%,而4级急性GVHD患者仅为5%。
间充质干细胞(MSC)的出现,曾经给难治性GVHD带来了温暖的曙光,因为具有很强的免疫抑制能力,能抑制多种免疫细胞的激活,减少免疫排斥反应,而且MSC具有很低的免疫原性,即使异体使用也不引起免疫排斥反应(但也会被机体通过其他方式清除)。先是动物实验证明MSC能促进造血干细胞的植入和存活,而且还能减少GVHD的发生;随后的临床研究进一步确认了MSC能有效治疗难治性GVHD。
 2009年Prochymal(骨髓MSC)治疗难治性GVHD的3期临床试验的失败,是MSC临床应用的一个灾难性事件,几乎否定了MSC的临床疗效。4年后的2013年,一篇综述分析了Prochymal(骨髓MSC)3期临床试验失败的4个可能原因,即:MSC捐赠者的个体差异、表观遗传学重编程、免疫原性和冻存程序。再4年后的2017年,由于不完全同意这篇综述的观点,本文章提出了Prochymal(骨髓MSC)治疗失败的2大重要因素,即MSC的质量和治疗方案。


论一个细胞的华丽转身---细胞重编程


我们的身体由许多细胞构成,这些细胞在发育期间获得特异性,使其在每个器官中可以实现精确的功能,我们称其为分化细胞。一般认为这些体细胞一生都属于分化细胞,不会转变为其他类型的细胞。但后来发现终末分化细胞也会失去原有特性,并获得一个新的身份。这就是细胞重编程。
在细胞分化之树上,有树干(干细胞),主枝(祖细胞)和小杈(各种功能细胞)。细胞转身之路:第一条路是:从小杈爬回树干,再爬到别的小杈,这个是iPS细胞技术。第二条路是:直接跳到另一条主枝上,这个是间接谱系转换技术。相比爬回树干,抄近道不仅省时间,而且降低了意外率。
说白了很简单!就是:一种终末分化的细胞,经过一系列变化,如果返回到了干细胞状态,这个过程叫iPS,如果返回到了祖细胞等中间过渡细胞阶段,这个叫谱系转换,如果直接转换分化成了另一种终末分化细胞,这是转分化。


到底输注后的干细胞在体内存活了多久?


业内人士一般认为,干细胞移植是指清髓或半清髓放化疗后的造血干细胞输注,而干细胞治疗是指未经任何预处理的细胞输注。清髓给干细胞腾出了龛位,而未预处理后直接输注的干细胞,即使是自体来源的,它们能往哪里去?能存活吗?这是很多人关心的问题。
即使是清髓后的干细胞输注,也并非能够顺利的植入,人们往往以为造血干细胞移植是反复难治性耐药性白血病患者的救命法宝,却往往忽视了造血干细胞移植相关的死亡率也高达40%,我们可以做到6个HLA位点相合的造血干细胞移植,但不能做到100%的植入成功。
更何况,现在热捧的干细胞治疗,没有做配型,没有配血型,没有配性别,只检测了病原微生物,就直接回输了。间充质干细胞治疗肝硬化,造血干细胞/间充质干细胞治疗糖尿病足,这两种技术在业内已经被公认为有效率较高的技术,到底输注后的细胞在体内存活了多久?
这实际上是个严肃的话题,直接影响到我们干细胞从业者对治疗方案的选择,对疗效的预判,对副作用的预防和将来的努力方向。

干细胞治疗需要满足安全性、有效性和质量可控这三个必要条件,其中质量可控性是安全和有效的基础和前提,这里面又涉及到许许多多悬而未决的科学问题、伦理学问题、规范和标准问题、工程技术问题。由此看来,干细胞技术开发和临床应用研究是一项空前复杂的系统工程,其所面临的问题挑战不是当下干细胞主战场上的细胞学家和医师能够考虑周详的,亦非单一机构或部门能够独立解决,涉及到多学科学术交叉、多技术综合运用,多机构联合开发和多部门协调配合,需要开展社会化、专业化的分工协作,任重而道远。

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