干细胞
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自体干细胞治疗心哀的理论基础

时间:2019-07-04 09:35来源: 未知 作者:admin 点击:

心肌便死后,极死心肌周围残存的心肌细胞接受心肌缺血.损伤的信息,并传递给细胞核,经过细胞核反应,启动了多种细胞因子的转录、表达,产生一系列心室重塑过程的细胞:表型改变。残存的心肌细胞肥大,而相应的血管不能再生以供应肥大的心肌,使心肌细胞缺血、凋亡。梗死区成纤维细胞增殖,胶原、纤维合成素、糖蛋白合成分泌,沉积,细胞外基质增加。纤维组织替代坏死心肌,梗死区室壁变薄,室腔扩大。最终心脏经历一系列心室重塑发展为失代偿的缺血性心衰。
 
此外,另一种常见引起心衰的疾病是扩张型心肌病,扩张型心肌病患者一旦出现心美的症状,预后就很差,1年内的死亡率可人高达45%。心脏移植被认为是治疗扩张型心肌病晚期患者唯一且最有效的手段, 但在临床实际操作中会遇到很多问题,包括供体来源、经济费用等。置人心脏辅助装置和心脏起搏装置也适用于这类患者,但是这些非药物性疗法均因费用昂贵,不能普遍推广。
 
再者,风湿性二尖瓣疾病的晚期都合并有全心衰竭,心肌细胞肥大、变性、纤维化及坏死,引起心肌细胞代谢异常及数量的减少,有效功能减退,终因慢性进展性充血性心衰、心律失常而死亡。手术换泗是治疗风,湿性二尖瓣疾病的有效方法,但有围术期高风险和术后心功能恢复缓慢之弊。
 
这些疾病最终导致的结果一充血性心衰,其发病率和死亡率日益增加,然而,目前临床尚缺乏有效的治疗措施。近年研究认为,心肌细胞数量减少和进行性心室重塑是各种不同病因所致心衰的共同特征。尽管目前有实验证明,终末分化的成人心肌细胞可发生有丝分裂,但其增殖能力太小,不能满足组织再生的需要。因此,针对心衰的基本病理生理发生机制,通过细胞水平心肌成形术( ellular cardionyoplasty,CCM), 即把适宜的供体细胞转移到损伤的心肌组织,增加心肌细胞数目,修复由于心肌细胞坏死和(或)凋亡造成的固有心肌细胞的丧失及心室重塑,从而改善心脏舒缩功能,提高心衰患者生存率,成为治疗心衰有效的新途径。
 
尽管以往已发现有几种不同来源的细胞可作为CCM的供体细胞,如平滑肌细胞、骨骼肌成肌细胞、胚胎干细胞及胎儿心肌细胞等。但由于供体细胞与宿主心肌细胞之间不能形成很好的电-机械偶联、存在排斥反应或违背道德伦理规范等各种原因,使其很难广泛应用于临床。直到近年发现,骨髓间充质干细胞( bone marrow mesenchymal stemcells, BM-MSC)在一定条件下,通过诱导分化可出现心肌源性表型,即可分化为心肌细胞,这为自体BM-MSC移植治疗心衰提供了实验依据。此外,骨髓穿刺术为临床常规开展技术,骨髓标本获取容易,并可重复进行,免疫原性低,自体移植不涉及道德伦理规范,这些优点为其他供体细胞所不及。
 
细胞丢失、心室重构及瘢痕组织是影响心功能的主要原因,也是心衰的病理基础。干细胞可分化为心肌细胞和内皮细胞,增加有效心肌数量,增强心肌收缩力,促使局部新生血管形成,降低缺血心肌的细胞凋亡,减少胶原形成等潜能,是干细胞应用于临床心功能不全治疗的良好基础,实际上干细胞应用于人体心血管疾病的首例研究就是用于心衰患者。美国FDA批准的第一个有关干细胞应用于心血管病临床试验的研究就是用于心功能不全。

2007年ACC大会上,Joshua Hare领导的研究小组公布了一-项为期6个月的I期临床研究报道。研究者对入选的来自美国10所医疗中心的53例10天内发病的患者静脉输注一种新型的成熟骨髓干细胞(Provacel),随机分为0.5百万、1.6百万、5百万BM-MSC/kg 3个剂量组,每组与安慰剂对照,评价其安全性和有效性,6个月后心脏超声评价心功能及与治疗有关的不良反应。研究发现Provacel组心律失常等负性事件减少75%,整体心肺功能显著改善,尤其是心肌损害严重者。他们认为,该试验总结的干细胞治疗心脏病的资料安全、有效。2007 年ASCVS大会上,日本大阪国立心血管中心的北村总一郎报道了其研究小组用自身骨髓间充质千细胞(BM-MSC)治疗了10名慢性心衰患者的结果。这些患者因缺血或扩张性心肌病变,其心脏射血分数都在40%以下。抽取15ml自身骨髓和400ml外周血分离的血浆在体外培养3周,制备足够数量的BM-MSC,用导管或在手术时将这些细胞注射人左室壁40处不同的运动功能减退部位。结果显示,术后患者平均EF从23.9%.上升至27.8% ( P<0.0I ), 而脑钠肽( BNP)由265pg/ml降至184pg/ml。随访2年未见细胞治疗相关不良反应。2010年ESC大会上.德国杜塞尔多夫大学心脏学系的BodlaEckehard Strauer教授公布了STAR-heart研究结果。这项研究纳人慢性心功能不全患者391人(均为冠心病心肌梗死造成的心功能不全),左室射血分数均小于或等于35%。其中,191 名患者(平均NYHA分级3.22)同意接受冠状动脉内骨髓干细胞治疗;对照组为200名不进行干细胞治疗的患者。3个月、12个月和5年后结果显示,血流动力学指标(如左室射血分数和心指数)、运动耐量、耗氧量和左室收缩力显著改善,而对照组的左室功能下降。更重要的是,接受BMC移植的慢性心衰患者的长期死亡率显著降低。中位随访4.6年时,干细胞移植组的平均年死亡率为0.75%;中位随访4.87年时,对照组的平均年死亡率为3.68%。该研究表明,采用骨髓干细胞治疗,可以改善慢性心功能不全患者的心室功能,提高患者的生活质量和生存率。
 
国内王建安等建立在动物实验的基础上开展了以自身骨髓间充质干细胞经冠状动脉移植治疗原发性扩张型心肌病患者的随机对照、小样本临床研究,初步认为骨髓间充质干细胞移植可以降低患者血浆脑钠肽水平,增加6分钟步行路程,改善心衰症状,并通过缺血心肌血运改善、坏死心肌区有心肌细胞再生而改善扩张型心肌病的心功能。王建安等还选择了冠心病患者和慢性心衰的患者进行小样本骨髓间充质干细胞移植,观察得到类似的结果。其他几个研究小组也报道了他们的研究结果。高连如等对慢性缺血性心衰患者实施了骨髓单个核细胞移植,6个月随访发现,患者左室射血分数增加而左室收缩末容量减少,生活质量明显提高。随访2年的研究显示左室射血分数持续增加,LVESV保持下降,心肌代谢缺损区减小,且骨髓单个核细胞移植的长期效果慢性缺血性心衰心功能改善优于急性心肌梗死患者。高连如等还对16例重度心衰患者进行骨髓单个核细胞移植;术后3个月随访发现,患者左室射血分数明显增加,正电子断层心肌显像显小代谢活力心肌增加;术后6个月随访,移植组无1例死亡,与对照组相比明显改善近期倾后。游庆军、沈振亚等对11例严重风湿性心脏病、二尖瓣狭窄合并全心衰竭患者在二尖瓣置换术中通过冠状动脉注人和直接心肌内多点注射骨髓干细胞,结果患者的心功能得到了明显改善。干细胞在二尖瓣疾病合并全心衰的应用为干细胞治疗开辟了新途径。随着干细胞多分化潜能特性的相关研究的深人,干细胞移植必将开创心功能不全治疗的新领域。

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